周瑜攻打曹仁之际，孙权亲自率军围攻合肥，命张昭率军攻九江当涂县。计划数路大军齐发，使曹军无法应对。
张昭一介儒生，本不擅长征战，一个小小的当涂县，怎么都攻不下来。
孙权在合肥也是久攻不下，心下烦躁。听说曹操亲率大军已至谯郡，孙权决定，趁曹操大军到来之前，亲自率轻骑冲击敌军阵营，争取一鼓作气拿下合肥。
长史张紘劝谏说：“现在麾下士气旺盛，军容整肃，哪里用得到你做主公的前往冲击敌阵。就算能斩将蹇旗，威震敌军，那也是偏将的任务，不是你主将的任务。希望将军你能抑制自己的勇武，而心内怀霸王之计。”
孙权听了张紘的劝谏，便打消了亲自突击的念头。
曹操派张喜率军去合肥解围，可是，过了好久还是没到。城中将士支撑困难，援兵久而不至。扬州别驾蒋济偷偷向扬州刺史献计，对外宣称已经接到张喜的密报，四万铁骑已经到了雩娄，马上就到合肥了。
刺史派遣主簿出城前往雩娄方向迎接援军。主簿出城后，派出三队信使，假装是张喜派来给合肥送信的。一队冲进合肥城，另两队假装失手被吴军擒获。
孙权看到得来的书信，信以为真。权衡再三，觉得援军到来之前，无法攻破合肥。于是，烧毁器械、营寨，退回江东。
自赤壁一战失利，曹操异常佩服周瑜。便悄悄派遣一名有名的说客，九江蒋干，前往劝降周瑜。
蒋干本是口才出众，在江淮地区无人能敌，且跟周瑜有同乡之谊。
蒋干脱去官服，穿上一身布衣，头上裹着葛巾，自称是经过江陵，前来探望老乡。
周瑜听说蒋干来访，亲自出门迎接。对蒋干说：“子翼远来，不辞江湖之苦、舟车劳顿，难道是给曹操当说客的？”
一下被人家道明来意，蒋干只觉得好尴尬。哪里有地缝，给我钻一钻。
周瑜看到蒋干尴尬的表情，也就确认了自己的猜测。便请蒋干入营，带着参观自己的仓库军资，器械兵刃。
看完了物资仓库，便大开宴席，请众将作陪。觥筹交错，你来我往，周瑜又趁机向蒋干炫耀了自己的金银珠宝、玉器古玩等等。
“子翼，大丈夫立于天地之间，遇到明主，既有君臣之义，又有骨肉亲情（周瑜与孙策分别去了小乔和大乔，是为连襟），主公对我言听计从，我与主公福祸与共。纵使苏秦、张仪复生，你觉得他们能说得动我吗？”
蒋干知道自己无法劝说周瑜，只是笑笑，也没说话，低头继续饮酒。
回到许都，蒋干向曹操汇报：“周郎雅量高致，不是用言语、官爵就能打动的。”
由于益州刘璋暗弱无能，周瑜、甘宁劝孙权西取巴蜀，北收汉中。孙权便派人去咨询刘备，声称共同起兵，谋取巴蜀。
有人为刘备分析：“不用理会东吴，他们想要取巴蜀，我们就跟他们一起去。就算打下了益州之地，难道他们能隔着荆州去治理益州吗？最后益州还是得归我们所有。”
荆州主簿殷观进谏说：“如果我们派大军和东吴一起去进攻益州，一旦前方还没打下益州，后方水晶又被江东给偷了，那我们将进退两难，大事去矣。我们现在表面上赞同他们去伐蜀，但是，说我们刚拿下郡县，根基不稳，不能一起兴兵。如此，东吴必不敢独自去伐蜀，最后巴蜀之地还是归我们所有。”
刘备采用殷观的计策，给孙权回信：“我与刘璋同为汉室宗亲，应当共同匡扶汉室。现在刘璋虽然无能，得罪了大舅哥，但是，还请大舅哥大人有大量，宽宥了他。如果大舅哥执意要伐蜀，我刘备既不能帮你攻打同宗，又不能帮同宗攻打你，两面为难，只能披发入山林，从此归隐。”
孙权果然中计，不再说共同伐蜀的事情，刘备升殷观为荆州别家从事。
周瑜左等右等，就是不见孙权伐蜀的命令下达。心中纳闷，说的好好的，怎么就没消息了呢？
周瑜亲自去见孙权，对孙权说：“现在曹军新败，元气还没恢复，我们正应该趁他养伤的时候赶紧发展实力。希望将军允许我和奋威将军（孙坚的侄子孙瑜，当时为奋威将军，丹阳太守。）一起出兵，灭刘璋，收张鲁。一旦成功，北与马超结盟，我还军襄阳，将军出兵合肥，数路大军齐发，天下大事一举而定。”
孙权听完周瑜陈述，允许伐蜀。周瑜立即回江陵准备，但是，还没到江陵，半路上就病了。再加上之前中箭，受伤颇重，一直都没能痊愈，现在竟然一病不起。
周瑜知道自己时日无多，临终前给孙权上书：“人生数十年，长短都是命中注定，唯一的遗憾就是一生襟抱未曾开。现在天下纷扰，曹操在北方，依然强盛，刘备在卧榻之侧，有养虎之患。愿将军能够先凡事三思而行，先想到创业艰辛，再考虑享乐。现在边境战事不休，需要良将镇守，鲁肃智慧谋略都足以胜任，并且忠心耿耿，遇事谨慎，可以代替我。如果我的遗言能被采纳，将死而无憾了。”
不久，周瑜病死巴丘。孙权任命鲁肃为奋武校尉，统率周瑜麾下四千余众。任命程普领南郡太守。
噩耗传来，孙权为之哀恸，对人说：“公瑾有王佐之才，现在忽然离去，我以后还能倚靠谁呢？”
孙权亲自率人前往芜湖迎接周瑜的灵柩，请人好好安葬。
周瑜有一个女儿，两个儿子。孙权为自己的长子孙登聘娶周瑜的女儿，又将自己的女儿嫁给周瑜的长子周循，任命周循为骑都尉，选孙氏家族中的女子嫁给周瑜的次子周胤。
周瑜年轻的时候，与孙策友好，后来既是主从，又是连襟，太夫人让孙权把周瑜当做兄长。等孙权做了江东之主，诸将都不怎么在乎礼节，唯独周瑜礼仪周到。
程普因为自己年长，向来看不起年轻的周瑜，认为嘴上没毛，办事不牢。好几次程普都当年侮辱周瑜，但是周瑜始终不与计较。直到江陵大战，周瑜带伤指挥，鼓舞士气，程普对周瑜彻底佩服。从此以后，经常对人说：“跟周郎交往，就像喝了美酒一样，不知不觉便醉了。”
周瑜年轻时精通音律，长相俊美，江东有歌谣“曲有误，周郎顾。”
唐朝李端作《听筝》一诗，对此有描述：鸣筝金粟柱，素手玉房前。欲得周郎顾，时时误拂弦